La phase pharmacocinétique (2)

I ) DEFINITION :

C'est l'étude descriptive et quantitative d'un médicament dans l'organisme depuis sa pénétration jusque dans son site d'action c'est à dire : sa résorption, sa diffusion, sa biotransformation et son élimination. Nous définirons également dans ce chapitre la biodisponibilité c'est à dire la fraction de la quantité administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l'atteint.

II ) LA RESORPTION :

A ) Définition :

C'est le passage d'un médicament dans la circulation générale à partir de son lieu d'administration. Le terme d'absorption doit être reservé à la résorption aprés administration per os.

Absorption (traverser une membrane) ╪ Adsorption (se coller à quelque chose).

L'étape de la résorption n'existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation générale par voie intraveineuse.

B ) Différents types de résorption :

La résorption implique le passage à travers de nombreuses membranes qui séparent les cellules les unes des autres. Elle peut se faire soit par transport actif soit passif.

1 ) Passif :

Cela concerne les substances electrolytes et non-electrolytes.

Non electrolytes : En solution aqueuse elles passent à travers les membranes lipoproteiques des

cellules vivantes par simple diffusion.

Electrolytes : En solution aqueuse elles sont plus ou moins ionisées :

- la fraction ionisée est hydrosoluble

- la fraction non-ionisée est liposoluble et donc capable de traverser les membranes

2 ) Actif :

Il permet la résorption de certains médicaments contre un gradient de concentration = un passage vers le milieu le plus concentré. Ce mécanisme nécessite un transporteur (proteine) et de l'énergie. Le médicament forme alors avec le transporteur un complexe qui franchit la membrane et libère le médicament de l'autre coté. Il est saturable et concerne par exemple la Levodopa utilisée comme précurseur de la dopamine (médiateur chimique) dans le traitement de la maladie de Parkinson.

C ) Résorption de la voie orale = Absorption :

Cette absorption peut se faire à différents niveaux du tube digestif.

1 ) Absorption au niveau de l'estomac :

A ce niveau elle est lente et limitée en raison de la structure histologique de la paroi de l'estomac ou de la présence d'enzymes ou encore du Ph acide. Il existe des variations de la résorption gastrique :

• si l'estomac est vide : la résoprtion augmente

• si l'estomac est plein : la résorption diminue

• Vasoconstriction : diminution du calibre,de la surface d'échange et donc de la résorbtion.

• Vasodilatation : augmentation du calibre, de la surface d'échange et donc de la résorption.

2 ) Absorption au niveau de l'intestin grèle :

C'est le lieu d'élection des médicaments pris per os. Du fait des villosités intestinales la surface est très importante et très vascularisée. La résorption intestinale varie selon les différentes parties de l'intestin grèle. Elle est importante dans le duodénum et le jéjunum, un peu moins dans l'iléon.

Elle s'effectue par transport passif pour les produits liposolubles et par transport actif pour les sucres et les acides aminés.

3 ) Absorption au niveau du gros intestin :

Elle est pratiquement nulle.

III ) DIFFUSION / DISTRIBUTION :

A ) Définition :

C'est le processus de répartition du médicament dans l'ensemble des tissus ou organes.

Il se fait en deux temps : le transport plasmatique puis la diffusion tissulaire.

B ) Le transport plasmatique :

La plupart des médicaments se trouvent d'abord dissous dans le plasma. Une fraction de la quantité présente va se fixer sur des proteines circulantes grâce à des liaisons proteiques.

1 ) Liaison proteique :

Le médicament résorbé peut être présent dans le plasma sous 2 formes :

• une forme liée au proteines plasmatiques particulièrement l'albumine. Inactive et non-diffusible c'est une réserve de principe actif qui est progressivement libérée. La liaison est reversible selon différents facteurs.

• une forme libre, active, diffusible pouvant exercer son action pharmacologique en atteignant les tissus car pouvant quitter le sang et traverser la paroi des capillaires.

Il existe un équilibre entre la forme liée et la forme libre.

2 ) Conséquences de la liaison proteique :

Elle module l'action du médicament en diminuant l'activité initiale mais en prolongeant sa durée. Deux ou plusieurs substances peuvent entrer en compétition sur un même site de fixation de proteines plasmatiques. C'est la molécule dont l'affinité sera la plus forte qui se fixera préférentiellement (risque interactif).

C ) La diffusion tissulaire :

La fraction libre du médicament diffuse vers les tissus et passe du compartiment plasmatique vers le compartiment tissulaire par les mêmes mécanismes que ceux décrit pour la résorption. Aprés diffusion tissulaire le médicament est susceptible de se fixer sur son recepteur spécifique et exercer ainsi son action pharmaceutique. Il peut aussi être stocké dans les tissus de nature lipidique ou être transformé par des mécanismes enzymatiques.

Remarque : Certaines formations anatomiques sont des obstacles à la distribution tels la barrière hématoméningée et la barrière placentaire.

IV ) BIOTRANSFORMATION :

La presque totalité des médicaments subit une transformation chimique lors de la traversée de l'organisme sauf quelques uns qui traversent sans subir ce processus.

A ) Lieux des biotransformations :

• dans le tube digestif : l'acide chlorydrique, les sels et les sucs pancréatiques rendent inactives certaines substances (ex : insuline) et les bactéries intestinales décomposent certains dérivés souffrés.

• dans la circulation : par hydrolyse

• dans les tissus : par hydrolyse

• dans le foie : c'est le principal lieu des biotransformations, il joue un rôle capital.

B ) Nature des biotransformations : au nombre de 7

• réaction d'oxydation : le cytochrome P450 joue un rôle très important dans les réactions d'oxydation qui consistent à ajouter un atome d'oxygène à la molécule.

• réaction de réduction

• réaction d'hydrolyse : cela va hydrolyser des médicaments estérifiés grâce à des enzymes estérases (alcool + acide ↔ ester + eau).

• réaction de conjugaison : combinaison avec des AA ou avec de l'acide glucuronique.

• réaction de décarboxylation

• réaction d'acétylation

• réaction de méthylation : groupe méthyl CH₃

C ) Résultat des biotransformations :

Elles aboutissent à la formation de métabolites qui peuvent être :

• moins actifs que le médicament initial (majorité des cas) = INACTIF → élimination

• plus actifs que le médicament initial = ACTIF

• TOXIQUE

Quelquefois on administre un médicament qui avant métabolisation n'est pas actif : prodrogue (ex : succinate d'érythromycine inactif donne érythromycine qui est active).

Il arrive aussi qu'aprés métabolisation on obtienne un métabolite toxique. (ex : le paracétamol donne un dérivé toxique pour le foie → nécrose des cellules hépatiques)

V ) ELIMINATION :

Que ce soit un médicament non transformé ou des métabolites il y a élimination. Celle ci a une durée plus ou moins rapide dépendante de la nature du médicament, des conditions de sa résorption, de sa fixation, des transformation biochimiques et de sa voie d'élimination.

A ) Voie rénale :

Elle permet l'élimination de médicaments hydrosolubles ainsi que leurs métabolites et s'effectue à plusieurs niveaux :

• Filtration glomérulaire : seule la fraction libre du médicament sera filtrée par le glomérule, la forme liée ayant un poids moléculaire trop élevé.

• Sécrétion tubulaire : phénomène actif qui s'effectue au niveau du tube contourné proximal.

• Résorption tubulaire : elle a lieu au niveau du tube contourné distal.

B ) Voie intestinale :

Elle s'adresse aux substances non absorbées par le tube digestif ainsi que les médicaments éliminés par la bile (ex : tetracycline et ampicilline). Une partie des médicaments éliminés par la bile peut être réabsorbée au niveau intestinal : c'est le cycle entéro-hépatique, c'est le cas par exemple des digitaliques (action sur le coeur : Ralenti, Renforce, Régularise). Il faut en tenir compte pour adapter la posologie et éviter les surdosages. Dose thérapeutique proche de la dose létale.

C ) Voie pulmonaire :

Elle permet l'élimination de substances gazeuses ou volatiles : anesthésiques généraux, eucalyptus.

D ) Voie par la peau :

Elle concerne les phanères : peau, ongles, dents, cheveux ...

Exemple : Arsenic dans les cheveux, Vitamine B1 dans la sueur, tetracycline dans les dents.

E ) Voie par le lait :

Les antibiotiques, l'alcool, la morphine impliquent un danger pour le nourrisson. Se méfier de toute thérapeutique chez la femme allaitante.

F ) Voie lacrymale :

Faible voie mais elle permet l'élimination de certains produits comme la Rifampicine qui donne une coloration orangée aux larmes.

VI ) BIODISPONIBILITE ET DEMI VIE D'ELIMINATION :

A ) Biodisponibilité :

Elle représente la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l'atteint. Elle est directement liée à l'intensité de la résorption dans le cas d'un médicament pris per os. En effet avant qu'il puisse atteindre la circulation générale , à partir de la circulation porte (veine porte), le médicament doit franchir le foie susceptible de capter et transformer une plus ou moins grande quantité de principes actifs résorbé. Il s'agit de l'effet de premier passage hépatique (= First Pass Effect). La biodisponibilité est de 100 % pour un médicament administré par voie intraveineuse. Il est important de connaître celle ci particulièrement pour les formes galéniques destinées à la voie orale : ainsi pour un même principe actif présent en gouttes, en comprimés ou en comprimé LP il n'y a pas la même biodisponibilité → les quantités disponibles peuvent être égale à l'administration de la même posologie c'est le plus souvent la vitesse à laquelle le principe actif atteint la circulation générale qui varie.

B ) Demi vie :

Elle est également appelée demi durée d'élimination est c'est le temps nécessaire à l'élimination de la moitié de la concentration d'un médicament dans le sang. La valeur de la demi vie est fonction des processus de métabolisation et d'élimination. C'est un paramètre pharmacocinétique important à connaître. Il conditionne en particulier le nombre de prise par 24 heures. Plus la demi vie est courte plus le nombre de prise est important et plus la fréquence d'administration est rapprochée.

D'autre part lors de la mise en route d'un traitement oral à long terme le médicament s'accumule dans l'organisme jusqu'au moment ou la vitesse d'élimination est égale à la vitesse d'administration.

L'état d'équilibre est atteint au bout de 5 à 6 fois la demi vie .

Exemple : Phenytoïne demi vie de 24 h état d'équilibre : 5 à 6 jours.