les intéractions médicamenteuses (6)

Le problème des actions entre médicaments a toujours préoccupé les pharmaciens et les préparateurs. Les intéractions médicamenteuses peuvent être utiles et recherchées ou au contraire très dangereuses. Il faut donc bien les connaître car elles peuvent causer des accidents graves. Exemple : Mort subite par injection IV de calcium chez un patient sous digitaliques.

La délivrance du médicament entraîne les responsabilités du dispensateur même en cas d'intéraction médicamenteuse.

I ) DEFINITION :

Les intéractions médicamenteuses sont la modification dans l'organisme de l'action d'un médicament par un autre. Tel est la définition la plus généralement admise.

On peut y ajouter la modification de l'action d'un médicament par un autre produit sans rôle thérapeutique. Par exemple l'association de médicaments avec l'alcool modifie leur action ou les effets de l'alcool. L'effet antabuse se manifeste par une vasodilation génante provoquée par l'association de certains produit avec des boissons alcoolisées et qui se traduit par chaleur, rougeur, vomissement et tachycardie.

A ) Synergie :

L'action d'un médicament peut être augmenté en rapidité, en intensité et en durée par l'administration simultanée d'un autre médicament possédant une activité pharmacologique qualitativement identique.

• Synergie additive complète : l'action observée est égale à la somme des 2 actions partielles.

• Synergie partielle : l'action observée est inférieure à la somme des 2 actions partielles.

• Synergie potentialisatrice : l'action observée est supérieure à la somme des 2 actions partielles.

B ) Potentialisation :

L'action d'un médicament peut être augmentée en rapidité, en intensité et en durée par l'administration simultanée d'un autre médicament possédant une activité pharmacologique qualitativement différente.

C ) Antagonisme :

Deux substances d'activité pharmacologique qualitativement identique sont différentes lorsque l'une diminue ou même annule les effets de l'autre.

• Antagonisme complet ou total : les effets des deux substances s'annulent totalement.

• Antagonisme partiel : l'effet global de l'association est inférieur à celui de l'un ou de l'autre de ces constituants pris séparement.

II ) MECANISME :

A ) Au niveau de la phase galénique :

intéractions médicamenteuses = incompatibilités médicamenteuses

B ) Au niveau de la phase pharmacocinétique :

1 ) Au niveau de la résorption :

a ) Diminution de la résorption :

• par simple mécanisme d'adsorption sur une substance inerte. Exemple : certaines substances prises per os (sulfamides) peuvent s'adsorber sur des substances inertes comme le charbon.

• par élévation du pH gastrique, les alkalysants augmentent l'ionisation des acides faibles et diminuent leur résorption. Exemple : aspirine.

• par formation de chelates c'est à dire de complexes non absorbés au niveau de l'intestin.

Exemple : les tetracyclines forment des chelates avec le fer, le magnésium et le calcium.

• par accélération du transit. Exemple : les laxatifs raccourcissent le temps de contact avec la muqueuse intestinale.

• par solubilisation dans une huile non résorbable. Exemple : vitamines A, D, E et K dissoutes dans des huiles minérales.

b ) Augmentation de la résorption :

Les alkalysants diminuent l'ionisation des bases faibles et favorisent leur résorption.

2 ) Au niveau de la distribution :

De nombreux médicaments sont transportés sous forme liée avec les protéines plasmatiques. Il existe un équilibre entre forme liée et forme libre. Les protéines plasmatiques sont donc pour le médicament à la fois un véhicule et un réservoir. 2 médicaments susceptibles de se fixer sur un même site de protéines plasmatiques peuvent entrer en compétition. Un médicament déjà fixé peut être déplacé de son site par un autre ayant une affinité plus grande pour le site de fixation. Il y aura alors libération du premier médicament sous forme libre active.

C'est ce qui se passe lorsqu'un malade sous anticoagulants absorbe un salicylé : il y a augmentation immédiate de l'anticoagulant sous sa forme libre, active, d'où l'hémorragie.

De même des AINS ( anti inflammatoires non stéroïdiens) déplacent les anticoagulants.

Exemple : Acenocoumarol (AVK) : 98% liée, 2% libre, la réaction pharmacologique est donc produite par les 2% sous forme libre. Si on administre a un malade traité par cet anticoagulant des la phénylbutazone, qui est un AINS et qui a pour les albumines plasmatiques une affinité plus grande que l'AVK, la forme liée de ce dernier sera réduite. Elle passe de 98% à 96% donc la forme libre de l'anticoagulant double de 2% à 4% et implique l'hémorragie.

3 ) Au niveau de la biotransformation :

a ) Activation des biotransformations :

Pour être éliminés la plupart des médicaments doivent être dégradés en molécules plus solubles ce qui facilite l'élimination rénale. Ces biotransformations se font surtout au niveau du foie or certains médicaments peuvent activer des enzymes hépatiques qui les accelèrent et cela conduit à une diminution de la concentration du médicament au niveau de ses sites recepteurs donc à une diminution de l'effet thérapeutique espéré. Cette règle n'est pas absolue car dans certains cas les métabolites du médicaments sont plus actifs que lui. Le phénomène d'activation des enzymes hépatiques responsable des biotransformations porte le nom d'induction enzymatique. Les agents inducteurs les plus importants sont les AINS, les barbituriques et les antibiotiques.

Dans le cadre de l'induction enzymatique on peut citer le cas des femmes se trouvant enceinte alors qu'elles suivent régulièrement un traitement par contraceptif oral et un traitement anti tuberculeux par la rifampicine. Ce produit augmente par induction enzymatique le catabolisme des anticonceptionnels qui n'ont plus la concentration suffisante pour inhiber l'ovulation.

b ) Inhibition des biotransformations :

Le phénomène d'inhibition enzymatique apparaît beaucoup plus rapidement que celui de l'induction et ses conséquences toxicologiques sont plus importantes.

Exemple : Imipramine (antidepresseur) augmente l'activité des barbituriques.

4 ) Au niveau de l'élimination rénale :

a ) La filtration, la réabsorption et le rôle du pH urinaire :

La forme non ionisée des acides et bases faibles est liposolubles donc facilement réabsorbée au niveau du tubule. Si on acidifie l'urine, les acides faibles seront peu ionisés bien réabsorbés et peu excrétés alors que les bases faibles seront plus ionisées mal réabsorbées et plus excrétées.

Si on alkanyse l'urine on aura l'effet inverse.

Acidifiant : Chlorure d'ammonium NH₄Cl

Alkalysant : Bicarbonate de sodium NaHCO₃

b ) L'excrétion active au niveau du tube proximal :

Un mécanisme d'excrétion active intervient dans l'élimination de nombreux médicaments.

Exemple : penicillines, AINS.

C ) Au niveau de la phase pharmacodynamique :

Au niveau des recepteurs donc des zones d'action des médicaments. Ces intéractions sont encore mal connues.

• Antagonisme compétitif : compétition entre 2 médicaments ayant une affinité pour un même recepteur : cholinergiques et anticholinergiques, β stimulants et β bloquants.

• Antagonisme non compétitif : les 2 médicaments agissent sur des recepteurs différents mais produisent des effets opposés.

  Exemple : sympathomimétiques (hypertenseurs) et parasympathomimétiques (hypotenseurs)

• Potentialisation par addition d'effets : même recepteurs et les effets s'ajoutent.

  Exemple : cocaïne et atropine sont des mydriatiques (mydriase = dilatation de la pupille)

• Potentialisation par sensibilisation des recepteurs :

  Exemple : L'IV de calcium sensibilise les recepteurs au digitaliques.

• Potentialisation par interférence enzymatique :

  Exemple : les inhibiteurs de la MonoAmineOxydase (IMAO) détruisent la MonoAmineOxydase

  qui détruit les catécholamines (adrenaline, noradrénaline, dopamine).

• Intéractions médicamenteuses importantes : cf BP2

Remarque : Les phénomènes d'induction et d'inhibition peuvent fortement perturber l'action des médicaments à marge thérapeutique étroite c'est à dire quand la dose thérapeutique est proche de la dose toxique. Exemple : Digoxine