Les opérations pharmaceutiques, partie 2 (5)

22.10.2006

IV ) LA DISSOLUTION :

A ) Définition :

La dissolution consiste à diviser une substance solide à l'état moléculaire au sein d'un liquide. Elle conduit à une préparation homogène : la solution.

Les solutions sont donc des préparations liquides obtenues par dissolution d'une ou plusieurs substances dans un solvant approprié. Lorsque plusieurs molécules restent associées sous forme de miscelles on parle de solution coloïdale, miscellaire ou pseudo-solution.

B ) Interêts de la dissolution :

La forme solution permet de rendre les principes actifs rapidement disponibles pour l'organisme.

Elle est utilisée pour toutes les voies d'administration, indispensable pour la voie intra artérielle.

C ) Dissolution simple / complète :

1 ) Définition :

Une dissolution est dite complète lorsque le solvant en proportion suffisante est capable de dissoudre entièrement la substance. Au final on a une seule phase liquide homogène.

2 ) Les techniques de dissolution :

Pour faire une mise en solution il va falloir vérifier le coefficient de solubilité puis pulvériser finement les corps à dissoudre afin que la surface de contact avec le solvant soit la plus grande possible. Il faut ensuite triturer le corps avec une quantité egale de solvant et la règle à observer est d'opérer la dissolutionavec un minimum de solvant nécessaire pour obtenir la dissolution voulue.

Il faudra agiter fréquemment pour mettre le corps à dissoudre sans cesse en contact avec le solvant.

On fera agir la chaleur si nécessaire et on filtrera pour obtenir une solution limpide.

3 ) Les procédés de dissolution :

a ) Par simple contact à froid :

On utilise une capsule avec un agitateur pour des substances très solubles.

b ) Par trituration au mortier :

La dissolution est réalisée dans un mortier de forme haute pour des substances peu solubles. En triturant on augmente les surfaces de contact et on les renouvelle.

c ) Par intermédiaire :

Certains corps très peu solubles dans l'eau peuvent toutefois s'y dissoudre grâce à un intermédiaire.

Exemple : l'iode se dissout dans l'eau en présence d'iodure de potassium.

d ) Par réaction chimique :

Certains corps sont très peu solubles dans l'eau ou dans un autre solvant mais ils deviennent solubles à l'ajout d'une substance chimique capable de les transformer.

Exemple : L'aspirine devient soluble dans l'eau aprés transformation en acétylsalicylate de lysine.

e ) Par la chaleur :

Dans de nombreux cas la chaleur rend la dissolution plus facile et plus rapide car elle diminue le coefficient de solubilité des corps.

f ) Per Descendum :

Le corps à dissoudre est placé dans un morceau de gaze serrée suspendu à la partie supérieure du flacon et plongeant dans le liquide. Le corps va se dissoudre peu à peu et la solution, plus dense que le solvant, va tomber au fond du flacon. Cette technique est facile à mettre en oeuvre, elle permet de gagner du temps car la solution se constitue d'elle même sans agitation.

4 ) Le coefficient de solubilité :

a ) Définition :

La solubilité ou coefficient de solubilité est le nombre de parties du solvant nécessaires pour dissoudre une partie de la substance considérée.

Le coefficient de solubilité est le rapport entre la quantité du corps à dissoudre et la quantité de solvant pur.

b ) La solution diluée :

On parle de solution diluée quand pour la préparer on est rester très loin au dessus du coefficient de solubilité.

c ) La solution concentrée :

On parle de solution concentrée quand pour la préparer on s'est rapproché du coefficient de solubilité.

d ) La solution saturée :

On parle de solution saturée quand pour la préparer on a juste atteint le coefficient de solubilité.

e ) La solution sursaturée :

On parle de solution sursaturée quand pour la préparer on a dépassé le coefficient de solubilité et qu'il reste de la substance non dissoute.

f ) La solution titrée :

On parle de solution titrée quand la concentration de la solution est déterminée.

D ) Dissolution extractive :

1 ) Définition :

La dissolution extractive s'effectue sur une substance incomplètement soluble dans le solvant utilisé. Les principes actifs extraits des drogues végétales sont souvent obtenu par cette méthode.

Pour la réaliser il faut respecter 4 conditions :

l'extraction doit être selective et le solvant doit dissoudre seulement les principes actifs et pas les substances inutiles.
elle doit être rapide pour diminuer le risque d'altération.
elle doit être économique, on doit utilisé le minimum de solvant.
le solvant doit respecter les principes actifs et il ne doit modifié ni leurs structures ni leurs propriétés.

2 ) Les procédés :

a ) La macération :

La substance dont on veut extraire le principe actif est mise en contact avec un solvant pendant un temps variable suivant la nature de la drogue et à température ambiante. On obtient un macéré et ce procédé est utilisé pour les principes actifs très solubles à froid ou altérables à la chaleur.

Exemple : Teinture de Benjoin

b ) L'infusion :

La substance dont on veut extraire le principe actif est recouverte de solvant bouillant et on maintient le tout à température ambiante pendant 10 à 20 minutes. On obtient un infusé et c'est un procédé simple et rapide qui permet une bonne extraction des principes actifs.

Exemple : Thé, infusion de verveine

c ) La décoction :

La substance dont on veut extraire le principe actif est maintenue en contact avec le solvant à l'ébullition pendant un temps déterminé. On obtient un décocté et cette méthode s'applique aux drogues très compactes qui cèdent très difficilement leurs principes actifs.

Exemple : Racines de guimauve

d ) La digestion :

La substance dont on veut extraire le principe actif est maintenue en contact avec le solvant à une température élevée mais inferieure à l'ébullition. On obtient un digesté et on utilise cette méthode pour les principes actifs dont la dissolution à froid est très lente mais qui sont détruits à haute température.

Exemple : Sirop de baume de tolu

e ) La lixiviation ou percolation :

La substance dont on veut extraire le principe actif est tout d'abord pulvérisée puis placée dans un appareil appelé percolateur ou lixiviateur, elle est ensuite traversée lentement par un solvant et à la sortie on obtient un percolat.

Mode opératoire :

On place au fond du percolateur un tampon de coton sur lequel on dépose la drogue pulvérisée et humectée par le solvant. On ouvre le robinet inférieur et on verse le solvant tiède. Quand celui ci commence à s'écouler on ferme le robinet et la poudre doit baigner dans le solvant. L'appareil est fermé par un couvercle pour éviter l'évaporation et on laisse macérer 1 à 4 jours. La percolation proprement dite consiste à laisser s'écouler le solvant chargé en principes actifs selon une vitesse précisée par la pharmacopée. Le solvant est régulièrement introduit à la partie supérieure de fçon à compenser le prélèvement effectué. Il faut toujours maintenir une couche de 3 cm de solvant et la drogue se trouve ainsi au contact d'un solvant non saturé. On va continuer jusqu'à ce que le solvant sortant du percolateur soit pur. Pour cette raison la percolation est également appelée méthode par épuisement de la drogue.

Les avantages de cette méthode :

Elle respecte l'intégrité des principes actifs avec un bon rendement et comme le solvant se déplace continuellement par gravité la drogue est toujours en contact avec du solvant non saturé.

Les inconvénients de cette méthode :

On ne doit pas utiliser une poudre trop fine car elle colmaterait le filtre, ni une poudre trop grossière car le temps de passage serait allongé. C'est une méthode assez longue.

f ) La lixiviation à chaud :

On utilise l'appareil de Soxhlet qui permet de réduire le temps de contact. On l'utilisera pour le café, les teintures végétales et pour les extraits.

V ) LES OPERATIONS DE SEPARATION :

A ) Définition :

Ces méthodes ont pour but d'éliminer d'une drogue ou d'un médicament tous les corps étrangers nuisibles ou inutiles.

1 ) Le triage / La mondation :

C'est une opération qui consiste à séparer d'une drogue végétale le plus souvent les parties inutiles et ceci de façon manuelle ou mécanique.

2 ) La lévigation :

C'est une opération qui permet de séparer au sein d'un liquide les parties les plus denses des parties les plus fines en utilisant leurs différentes vitesses de précipitation.

3 ) L'expression :

Son but est de séparer un ou plusieurs liquides d'une substance molle ou solide qui les contient.

Il existe plusieurs procédés :

la tortion à la main dans un morceau de tissu
grâce à une presse de Colas qui est une superposition de filtres sur lesquels on exerce une pression avec un genre de tire bouchon.
grâce à une presse hydraulique utilisée dans l'industrie pour l'huile d'olive, amande douce, ricin.

4 ) La décantation :

C'est une opération qui consiste, grâce à la différence de densité, à séparer un liquide d'un corps insoluble liquide ou solide.

a ) L'épanchement :

Il consiste à incliner le récipient contenant le mélange pour faire s'écouler le liquide en prenant soin de ne pas remuer le dépôt au fond du récipient. On utilise des erlenmeyers.

b ) Le siphonnage :

Il consiste à transvaser un liquide en se servant du principe des vases communiquants grâce à un siphon en verre ou un simple tube de plastique dit tube à douche.

Il est indispensable que le récipient de recueil soit placé au dessous du récipient d'origine et il faut amorçer le siphon par aspiration.

c ) Les ampoules de décantation :

On les appelle parfois boules à bromoforme. Ce sont des boules de verre effilées à une extrémité et à large embouchure. La partie effilée est munie d'un robinet. Lorsque l'on veut décanter un solide en suspension dans un liquide ou dans 2 liquides de densités différentes, on laisse le mélange au repos puis on ouvre le robinet et on élimine ainsi soit le dépôt, soit le liquide le plus dense.

d ) Les récipients florentins :

Ils étaient utilisés pour le recueil des huiles essentielles.

5 ) La clarification :

Son but est de rendre limpide un liquide trouble. On va clarifier les liquides que l'on ne peut pas filtrer car ils sont trop visqueux. Ce procédé consiste à ajouter des adjuvants de filtration tel que la pâte à papier, du charbon ou du talc qui vont absorber les impuretés. Elle va consister également à entourer les particules en suspension d'un agent coagulant puis à chauffer legèrement la solution avant de pouvoir séparer.

6 ) La centrifugation :

Cette méthode permet de séparer par la force centrifuge un solide d'un liquide grâce à leur différence de densité. Les centrifugeuses sont aujourd'hui electriques mais avant elles etaient manuelles.

7 ) La filtration :

a ) Définition :

La filtration consiste à séparer des particules solides en suspension dans un liquide ou un gaz à l'aide d'un réseau poreux, d'une surface filtrante ou d'un filtre. Le liquide obtenu est un filtrat.

b ) Interêts de la filtration :

Elle permet de purifier les solutions en éliminant toutes les particules solides. Elle permet également de vérifier la bonne dissolution d'un principe actif en constatant l'absence de particules sur le filtre. On peut aussi utiliser la filtration dans un but inverse c'est à dire pour récuperer ce qui reste sur le filtre quand ces substances sont interessantes ou qu'elles forment un précipité.

c ) Le principe de la filtration :

La rétention peut se faire par deux mécanismes :

Le criblage : On bloque toutes les particules dont le diamètre est supérieur à celui des pores.
L'adsorption : On bloque à l'intérieur des canaux du réseau poreux des particules de taille inférieure au diamètre des pores par des forces electrostatiques.

d ) Les caractéristiques d'un réseau filtrant :

La porosité : C'est la seule caracéristique sûre et elle est définie par le diamètre moyen des pores. Pour cela on va déterminer le point bulle qui permet de mesurer le diamètre des pores. Le filtre à étudier est placé sur une enceinte hermétiquement close dans laquelle on peut faire varier la pression par arrivée progressive d'air comprimé. On imprègne le filtre et on cherche la pression nécessaire pour qu'un gaz puisse vaincre les forces de capillarités qui retiennent le liquide dans les pores. La pression est augmentée progressivement et l'apparition des premières bulles correspond aux pores ayant le plus grand diamètre. Le point bulle va donc permettre de déterminer la taille des particules les plus grosses pouvant passer à travers le réseau filtrant ce qui donnera une indication sur le débit.
Le débit : On mesure le temps que met un volume donné de liquide à traverser un filtre en ml/min. Au cours d'une filtration le débit n'est pas constant car il peut se produire un phénomène de colmatage ou les particules retenues s'accumulent à la surface du filtre et forme un gateau qui augmente l'épaisseur du filtre.

e ) Les substances filtrantes :

Les filtres non rigides :

filtres en papier : Ce sont les plus utilisés en pharmacie, ils sont plissés ou non plissés.
laine feutrée : Elle ressemble à une chaussette, elle est obtenue par traitement de déchets textils.
fibres plastiques : Actuellement elles sont très répandues.
membranes organiques : Elles sont en esters de cellulose.

Les filtres rigides :

Les bougies :

Les bougies de Chamberland, qui sont à base de kaolin, permettent des filtrations très poussées puisqu'elles arrêtent même les micro-organismes. On les utilisait pour filtrer l'eau potable.

Les bougies de Berkfeld qui sont à base de silice sont très peu utilisées.

Le verre fritté :

Il est très utilisé en industrie du fait de son inertie chimique. C'est une poudre de verre calibrée ayant subit une fusion partielle de telle sorte que les particules se soudent les unes aux autres en laissant des espaces de dimension déterminée par la taille des particules.

Les filtres mécaniques :

Ce sont des plaques perforées ou du métal fritté.

Les poudres filtrantes :

Les filtres peuvent être surmontés par une couche poreuse de poudre qui facilite le dépôt des impuretés, évite le colmatage et peut retenir les impuretés.

f ) Le matériel de filtration :

Les appareils de laboratoire :

Sans pression :

On utilise l'entonnoir en verre ou en matière plastique qui sert de support à du papier filtre. Le liquide passera à travers le filtre par gravité simplement par son poids.

Par aspiration :

On utilise un filtre type Buchner qui est une plaque perforée qui sert de support à un réseau filtrant et qui s'utilise sur des flacons à vide.

Sous pression : On utilise des membranes filtrantes en esters de cellulose.

Les appareils industriels :

Sous pression :

Ce sont des filtres pressés pour le traitement des grands volumes de liquides. Ils sont constitués par la juxtaposition de plateaux et de cadres.

Par aspiration :

Ce sont des filtres rotatifs qui sont constitués d'un cylindre dont la paroi poreuse est un réseau filtrant et où les liquides sont aspirés par le vide qui est fait à l'intérieur du cylindre.

g ) Le contrôle de la filtration :

Avant la filtration : Il faudra faire la détermination du point bulle puis on fera un test de diffusion qui permet de détecter les points faibles des filtres ou les défauts de montage des supports.

Pendant la filtration : Il faudra mesurer le débit et mesurer la pression avant et aprés le filtre car une brusque variation serait le signe d'une altération du filtre.

Aprés la filtration : On va vérifier l'absence de particules en suspension par un examen visuel ou microscopique. On va également vérifier que les filtres n'ont pas absorber les principes actifs dissous et on va rechercher des impuretés solubles qui pourraient être apportées par les filtres.

A propos de la filtration, on distingue :

La filtration clarifiante :

filtration simple : qui concerne les particules jusqu'à 10 μ
macrofiltration : qui concerne les particules de 0,2 à 10 μ

La filtration stérilisante :

ultrafiltration : qui concerne les particules de 0,002 à 0,2 μ
osmose inverse : qui concerne les particules de 0,0003 à 0,002 μ

h ) Les méthodes de filtration à l'officine :

La filtration sur papier :

Elle s'opère en disposant un filtre ajusté à la taille de l'entonnoir. Il faut veiller à laisser un espace libre entre l'entonnoir et le flacon pour que l'air puisse passé (prise d'air). Pour éviter les pertes on peut humidifier le filtre au préalable avec le solvant qui a servi à effectuer la dissolution.

Pour les solutions insaturées il est possible lors de la dissolution de réserver du solvant pur afin de rinçer le mortier, le pilon et le filtre pour récupérer tout le principe actif. Pour des volumes importants et afin d'éfiter que le papier ne se déchire à la pointe on peut placer un tampon de coton entre la douille de l'entonnoir et le papier filtre et ainsi le filtre ne sera pas dans le vide.

Le passage sur coton et gaze :

La filtration s'opère en disposant un tampon de coton ou de gaze sur un entonnoir et en fesant passer le soluté à travers. Cette méthode rapide mais grossière est interessante pour les dissolutions extractives.

VI ) LA DISTILLATION :

A ) Définition :

C'est une opération qui permet la séparation des constituants volatils et des liquides d'une substance.

Elle consiste à faire passer un liquide à l'état gazeux puis à retransformer ce gaz en liquide par refroidissement. Le produit obtenu est appelé distillat.

B ) Interêts de la distillation :

Elle permet la séparation de liquides miscibles entre eux, la séparation de solides et de liquides : quand les solides sont solubles dans les liquides mais en proportion trop faible pour pouvoir faire une dessication.

On peut faire l'extraction des huiles essentielles contenues dans une plante.

On peut faire la préparation des eaux distillées florales.

Elle permet d'évaporer et de recueillir le solvant d'un coté et le principe actif de l'autre aprés préparation d'une solution par dissolution extractive puis filtration.

Elle permet également la purification de solvant en particulier de l'eau potable.

Elle permet l'obtention de l'eau pour préparations injectables.

C ) Le principe :

On chauffe la substance à distiller pour la faire passer de l'état liquide à l'état gazeux par vaporisation. Puis la phase gazeuse est à nouveau liquefiée par condensation et chaque appareil est constitué de 2 parties reliées entre elles : la première est une enceinte chauffée pour vaporiser le liquide et la seconde est constituée par un système réfrigérant dont la paroi est froide permettant ainsi la condensation de la vapeur formée.

D ) Le matériel :

a ) L'alambic :

C'est un appareil qui distille à pression ordinaire, il comprend 5 parties :

La cucurbite ou chaudière : Elle reçoit le liquide à distiller et est soir chauffée directement soit par l'intermédiaire d'un bain marie.
Le chapiteau : C'est là que se rassemble les vapeurs émises par le liquide.
Le col de cygne : Il permet aux vapeurs d'aller se condenser dans la partie suivante.
Le serpentin : Celui ci baigne dans un liquide réfrigérant qui est en général un courant d'eau froide.
Le récipient de recueil : Simple flacon ou un récipient florentin qui sert à recueillir les huiles essentielles et les eaux distillées aromatiques.

L'eau est versée dans la chaudière qui est chauffée jusqu'à ébullition. Il y a formation de bulles qui remontent à la surface et qui éclatent en libérant la vapeur d'eau qu'elles contiennent. Si la température dépasse les 100°C, la pression dans la chaudière devient supérieure à la pression atmosphérique et l'eau à tendance à être soulevée par la vapeur (phénomène de primage), ceci est à éviter car on a alors un mélange d'eau distillée et d'eau pure et c'est pour éviter cela que le chapiteau est arrondi et que l'on maintient une ébullition régulière.

Le col de cygne va laisser passer la vapeur d'eau recueillie par le chapiteau et le rôle du réfrigérant est de provoquer un déséquilibre. Le réfrigérant va donc capter la vapeur pour la condenser et on utilise le serpentin pour que la surface de contact entre la vapeur et l'eau froide soit la plus grande possible. Si on a un mélange de plusieurs produits on peut faire une distillation fractionnée, c'est àa dire porter le mélange à des températures correspondantes chacunes à la température d'ébullition de l'un des liquides formant le mélange. Par contre une distillation nécessite une consommation energétique importante et on peut réduire le coût en récupérant les calories cédées lors de la condensation de la vapeur.

b ) Distillation avec récupération thermique :

2 appareils sont associés et la condensation de la vapeur de la première chaudière permet de chauffer la seconde. On va donc économiser des calories en augmentant la pureté. On peut préparer ainsi de l'eau distillée.

c ) Distillation à thermocompression :

On comprime la vapeur pour augmenter sa température et on obtient un appareil relativement économique.

d ) Appareils à distillation sous pression réduite :

On distille à une température inférieure à la température d'ébullition sous pression atmosphérique. Ceci permet d'opérer à température plus faible et permet de recueillir des substances thermolabiles.

e ) Appareils pour la distillation moléculaire :

Ces appareils permettent d'obtenir le vide et de distiller des produits de poids moléculaires importants. On les utilise pour la séparation, la purification et l'obtention de nombreux corps gras.