La toxicologie

I ) LES CARACTERES GENERAUX :

A ) Définiton :

C'est la science qui étudie les « poisons », leur détection et leurs effets.
Une substance est un poison lorsqu'aprés pénétration dans l'organisme, par quelque voie que se soit, à dose relativement élevée, en une ou plusieurs fois, rapprochées ou par petites doses lontemps répétées, elle provoque de façon passagère ou durable, soit dans l'immédiat, à cours terme ou à long terme, des troubles d'une ou plusieurs fonctions vitales pouvant mener jusqu'à leur suppression complète et entraîner la mort.
Le xenobiotique est une substance qui se comporte comme un toxique vis à vis d'un organisme et de son environnement.

Poison = 2 dimensions : toxique + organisme

Xénobiotique = 3 dimensions : toxique + organisme + environnement

B ) Les domaines d'études de la toxicologie :

1 ) Toxicologie médico-légale :

C'est le premier domaine pour différencier les intoxications par empoisonnement : criminels, volontaires ou accidentels.

2 ) Toxicologie industrielle :

Elle est liée à la medecine du travail, elle étudie les toxiques présents dans la vie quotidienne des travailleurs et elle vise à réduire les risques d'altérations de leur santé.
Organismes de surveillance au sein des entreprises : CHSCT, CLIN

Amiante : il cause une maladie professionnelle appelée l'abestose. Dans les batiments, les chantiers navals, etc ..., le désamiantage cause de graves problèmes.

Plomb : il cause la première maladie professionnelle reconnue appelée le saturnisme. On le retrouve dans les canalisations, les peintures, les amalgames dentaires.

3 ) Toxicologie médicamenteuse :

elle s'étend à tous les niveaux où le médicament est impliqué.

a ) Au moment de la conception :

La toxicité du principe actif est étudiée et fait partie du dossier d'AMM.

b ) Lors de la fabrication :

La toxicité industrielle est surveillée chez les travailleurs et des accidents sont liés soit à des erreurs de manipulation ou par de mauvaises conditions de conservation.

Exemple : Le talc Morhange contenait des dérivés d'arsenic qui appliqué sur la peau lésée des nourrissons provoquait leur décés.

c ) Aprés l'AMM :

La pharmacovigilance répertorie les problèmes entraînés à l'occasion de prescriptions médicales.

4 ) Toxicité alimentaire :

Ce domaine s'étend de plus en plus en raison de la diversité des techniques agro-alimentaires.

Elle étudie :

a ) Les aliments toxiques par nature :

Champignons, plantes, poissons (Fugu au japon).

b ) Certains aliments devenants toxiques par leur conditions normales d'obtention :

Arachides contaminées → problèmes sur le bétail → problèmes chez l'humain

Chair de thon en boite → problèmes d'allergies

c ) Certains aliments devenant toxiques par leurs mauvaises conditions de conservation :

Acide + métal des boites : si les boites sont abîmées il y a des problèmes d'intoxications

Conseil : Toujours transvaser les aliments dans d'autres récipients avant de les mettre au frigo

d ) Les additifs aux aliments inscrits sur une liste positive définie par les autorités sanitaires :

Améliorants de la saveur : glutamate de sodium dans la cuisine chinoise par exemple

5 ) Toxicologie agricole :

Les pesticides et les engrais présentent un risque pour l'agriculteur qui les appliquent mais également chez le consommateur par la remanence des produits dans les aliments.

Exemple : organochlorés, organophosphorés, nitratés.

6 ) Ecotoxicologie :

a ) La pollution de l'air :

Elle est évoquée quand la présence d'une substance étrangère ou bien une simple variation dans une proportion de ses constituants est susceptible de provoquer un effet nuisible ou de créer une gène en fonction des connaissances scientifiques du moment.

On lutte contre cette pollution grâce au devellopement des carburants écologiques, au pot catalytique et une circulation alternée est mise en place à Paris lorsque le seuil est dépassé.

b ) Pollution de l'eau :

Les engrais nitratés sont dispersés par les eaux pluviales.
Les canalisations relarguent des métaux lourds comme le plomb ou l'aluminium.

c ) Pollution domestique :

Elle peut souvent être réduite par des comportements individuels adaptés : limitation des gazs aérosols, tri des déchets, ...

7 ) Toxicologie reglementaire :

Cette toxicologie a pour but de définir, de mettre en oeuvre, d'expertiser, d'harmoniser, dans un cadre international, les différents types d'études toxicologiques nécessaires pour évaluer le risque toxique des produits mis à la disposition de l'homme. C'est ainsi que les médicaments ne pourront être commercialisés qu'aprés avoir obtenu une AMM.

Conclusion : Un médicament répond à la définition d'un xénobiotique car ce n'est ni une substance endogène, ni un aliment destiné à assurer à l'organisme une croissance ou des dépenses energétiques. C'est bien une substance étrangère à la vie.

II ) DOSES ET MODULATION DES EFFETS TOXIQUES :

A ) La posologie :

a ) La dose maximale :

Lors des essais la dose maximale est déterminée. Au delà de cette posologie les effets secondaires apparaissent et menaçent la santé de la personne malade ou non.

b ) La notion de marge thérapeutique :

Cette marge thérapeutique se définit par la différence entre la dose minimale produisant un effet thérapeutique et la dose à laquelle apparaissent les effets secondaires au sein de la population traitée.

Liste de posologie maximale des produits les plus courants fournie en Travaux Pratiques.

B ) Les facteurs de modulation de la toxicité :

a ) La voie de pénétration :

IV : 10 ml d'air injecté = mort

        injection d'eau hypotonique = lyse des cellules → mort

Cutanée : surtout si la peau est lésée

b ) Les populations :

Certaines populations présentent des déficits enzymatiques favorisant les intoxications par certains produits :

• la population asiatique est sensible à l'alcool → déficit en alcool déshydrogénase

• la population médittéranéenne ne dégrade pas les sulfamides, les quinolones, la nozamidopyrine car elle est déficiente en Glucose 6 Phosphatase Déshydrogénase (G6PD).

c ) L'état physiologique :

C'est un facteur important qui fragilise et expose à l'action des toxiques.
Les nourrissons, les personnes agées et les femmes surtout enceintes sont les plus sensibles.
Les facteurs physiologiques déterminants sont l'insuffisance hépatique, rénale, respiratoire et tous les troubles hématologiques.

III ) LES DIFFERENTS TYPES D'EFFETS TOXIQUES :

A ) Les mécanismes d'actions des xénobiotiques :

a ) Toxicité directe :

C'est le résultat de l'action du xénobiotique sur une cible physiologique / sur des récepteurs.

b ) Toxicité indirecte :

Elle apparaît aprés métabolisation par l'organisme et ce métabolisme est une caractéristique de l'espèce.
Exemple : le lapin contrairement à l'homme n'est pas sensible à l'atropine car il possède une atropinestérase qui détruit celle ci.

B ) Toxicité aigue et notion de dose létale 50 ( DL 50 ) :

La toxicité aigue survient à l'occasion de l'absorption d'une dose unique et massive entraînant la mort d'où la détermination d'une dose létale.
La dose létale 50 est la dose qui entraîne la mort de 50 % des animaux traités.

C ) Toxicité à moyen et long terme :

Elle résulte de l'exposition à de nombreux produits chimiques. L'exposition se réalise par la répétition de doses qui ne produisent pas d'effets immédiats mais des effets tardifs peuvent survenir en raison de l'accumulation du produits dans les tissus. Sur le plan expérimental la durée des essais chez l'animal dans le cadre du dossier d'AMM est fonction de la durée prévue chez l'homme.

D ) Les toxicités génétiques :

1 ) La mutagénèse :

C'est le processus biologique au cours duquel des agents biologiques (virus, ... ), des agents physiques ( radiations, ... ) ou encore des agents chimiques
( médicaments anti cancéreux type Améticyne^*, Endozan^*, Cisplatine^* ), agissent sur le matériel génétique et provoquent des modifications qualitatives et quantitatives qui peuvent se traduire par la mort de la cellule.

On distingue :

a ) Les mutations géniques :

Ce sont des modifications de la structure de la molécule d'ADN à l'intérieur d'un même gène qui se traduisent par l'addition ou la perte de paires de bases ou encore par la substitution d'une paire de bases erronée.

b ) Les aberrations chromosomiques :

Elles se manifestent par des modifications du nombre ou de la structure des chromosomes.
Les modifications de structure sont dues soit à des cassures de chromosomes, soit à des réarrangements qui peuvent être intra ou inter chromosomiques.
Une partie des avortements spontanés, des naissances avant terme et des maladies héréditaires sont dûs à des abérrations chromosomiques ou à des mutations sur les gènes.

2 ) La cancérogénèse :

C'est un processus pathologique caractérisé par l'apparition de cellules différentes des cellules normales de l'organisme. Ces cellules devenues malignes sont caractérisées par 2 propriétés qu'elles transmettent à leur descendance :

• elles se divisent de façon anarchique et elles n'obéissent plus aux signaux de régulation

• elles envahissent les zones extérieures aux tissus où elles sont apparues, détruisent le tissu de voisinage et elles peuvent migrer à distance du foyer tumoral soit par voie sanguine soit par voie lymphatique et créer des foyers secondaires ( métastases ) au niveau du foie, des poumons, des os et des ganglions.

3 ) La tératogénèse :

C'est l'étude des effets produits par des facteurs extrinsèques ou intrinséques liés à des changements d'ordre morphologique ou fonctionnel survenants durant l'embryogénèse.
Un tératogène est l'agent capable de produire des malformations congénitales ou d'en accroître l'incidence.
Exemple : Talidomide^* : enfants au doigts palmés, ou sans membre
Roaccutane^* : prescription obligatoire d'un contraceptif associé

E ) Immunotoxicité :

C'est l'ensemble des effets qui sont provoqués par un xénobiotique sur le système immunitaire.

On distingue deux types d'effets :

• l'immunosupression : qui peut augmenter la sensibilité aux infections ou encore le

  developpement des tumeurs.

• l'immunostimulation : qui peut se manifester par l'auto-immunité ou encore par l'allergie.

IV ) LES PRODUITS RESPONSABLES D'INTOXICATION :

A ) La toxicomanie :

1 ) Définition :

C'est le terme qui désigne l'usage habituel et excessif, nuisible pour l'individu et pour la société, de substances ou de médicaments toxiques.

2 ) Généralités :

La dépendance est un état psychique quelquefois physique résultant de l'intéraction entre un organisme vivant et une substance caractérisée par des modifications du comportement et d'autres réactions qui comprennent toujours une pulsion à prendre le produit de façon continue ou périodique afin de retrouver des effets psychiques et quelquefois d'éviter le malaise de frustration.
Cet état peut s'accompagner ou non de tolérance/accoutumance et un individu peut être dépendant de plusieurs produits.

3 ) Le médicament toxicomanogène :

C'est toute substance susceptible d'engendrer une dépendance. Il pourra s'agir de produits licites ou illicites, naturels ou de synthèse.

4 ) Les 3 étapes de la toxicomanie :

a ) La dépendance physique :

Elle se traduit par des troubles majeurs lorsque le sujet ne dispose plus de drogue : agitation, anxiété, sueurs, vomissements...

b ) La dépendance psychologique :

Le sujet cherche à retrouver un plaisir lié à l'usage du produit ou encore à prevenir par son administration la survenue d'un état dépressif.

c ) La tolérance :

Elle traduit l'adaptation de l'organisme à un certain produits avec diminution de ses effets et obligation d'augmenter la dose pour retrouver une action identique.

B ) La législation :

1 ) Les règles de délivrance :

Les médicaments psychotropes relèvent de la règle des 2, 4 ou 12 semaines.
Exemple : Rohypnol^* : la délivrance ne peut se faire que pour un traitement de 2 semaines.

2 ) Le devoir général du pharmacien :

Il doit contribuer à l'information et à l'éducation du public en matière sanitaire et sociale. Il contribue à la lutte contre la toxicomanie, les MST et le dopage.

C ) Les médicaments détournés de leur utilisation normale à des fins d'intoxications volontaires :

1 ) Les opiacés : Exemple : la codéine

La codéine est un analgésique morphinique central aux effets modestes. Il possède un faible effet dépresseur respiratoire et il est peu toxicomanogène aux doses thérapeutiques. L'effet de somnolence est majoré par l'alcool et les dépresseurs centraux. La codéine provoque des nausées et des vomissements et en cas de surdosage elle provoque un myosis, de la somnolence puis une laryngospasmie pouvant aboutir à un arrêt respiratoire.

2 ) Les benzodiazépines : Exemple : Flunitrazépam ( Rohypnol^* )

C'est le plus toxicomanogène. C'est un psychotrope à action hypnotique rapide, aux propriétés myorelaxantes et anticonvulsivantes. La prise de Rophypnol^* et de doses d'alcool génère un état de semi conscience avec levée d'inhibition, sensations euphoriques, accompagnées parfois d'une agressivité incontrôlable.

3 ) Les barbituriques : Exemple : Phénobarbital ( Gardénal^* ) : utilisé
                                          comme anti epileptique

Ce sont des psychotropes qui diminuent le tonus mental, ils sont sédatifs, hypnotiques, anxyolitiques.

4 ) Les amphétamines : Exemple : Extasy

Ce sont des substances psychotropes de synthèse. Elles étaient utilisées comme stimulant central et comme adjuvant anorexique dans le traitement de l'obésité.

D ) Les traitements substitutifs et notion de protocole :

1 ) Les caractères généraux :

a ) La classification pharmacologique des opiacés :

Cette classification repose sur la découverte par deux chercheurs des recepteurs µ , қ , є , δ .

Les récepteurs µ ont permis de distinguer 4 groupes de molécules :

• Les agonistes purs : agonistes forts (morphine, opium) + agonistes faibles (codéine)

• Les agonistes partiels : Buprénorphine ( Subutex^* )

• Les agonistes antagonistes

• Les antagonistes purs : antidotes

b ) La pharmacologie de tous les opiacés agonistes :

D'une part on a les effets centraux qui sont : analgésie centrale, euphorie, diminution de l'anxiété, troubles neuro-endocriniens, myosis, nausées, vomissements.
On a aussi des effets neurovégétatifs : constipation.

2 ) La méthadone^* :

C'est le premier traitement substitutif aux opiacés (TSO). C'est un agoniste fort et selectif des récepteurs µ . Ses effets sont proches de ceux de la morphine administrée par voie orale. La première dose quotidienne est de 20 mg selon le niveau de dépendance physique et elle doit être administrée 10 heures au moins aprés la dernière prise d'opiacés. Le traitement est administré en une prise unique quotidienne. L'arrêt du traitement doit se faire par diminution progressive de la posologie par palier.
2 contre indications : âge < 15 ans , insuffisance respiratoire grave
Effets indésirables : hypersudation, nausées, constipation
Associations déconseillées : alcool, buprénorphine

3 ) La buprénorphine ( Subutex^* ) :

C'est également un TSO agoniste partiel des récepteurs µ . La dose initiale se situe entre 0,8 et 2 mg par jour en une prise. Elle doit se faire 4 heures au moins aprés la dernière prise d'opiacés. La posologie est ajustée jusqu'à un maximum de 16 mg par jour en une prise.

V ) Les médicaments utilisés pour le dopage :

A ) Le domaine :

Le dopage touche aujourd'hui tous les sports, tous les niveaux de pratique et tous les âges.

B ) Les raisons essentielles :

1 ) L'exemplarité :

Les jeunes sportifs s'imaginent qu'à l'image de leurs idoles ils pourront

améliorer leurs performances et gagner sans risque de se faire prendre.

2 ) L'entourage :

La famille, l'entraineur, le conseiller incitent le jeune à essayer différents

produits.

C ) Les filières :

15% : réseaux de proximité, 20% : marché noir, 61% : prescription médicale, 4% : divers (internet)

D ) Les dopants les plus utilisés :

46 % : stimulants, 29 % : stupéfiants ( cannabis, cocaïne ), 9 % : corticoïdes,

4 % : stéroïdes,anabolisants, 4 % : diurétiques, 8 % : molécules innovantes.

Sont considérés comme produits dopants les substances et les procédés de nature à modifier artificiellement les capacités ou encore à masquer l'emploi de ces substances.

VI ) LES VEGETAUX TOXIQUES :

A ) Les champignons :

1 ) Les symptômes d'intoxication :

a ) Symptôme orellanien : Principe actif : orellanine

Le délai d'incubation se situe entre 2 et 5 jours. Les premiers symptômes sont nausées, vomissements, douleurs gastriques, sensations de froid et de soif intenses suivies d'une atteinte rénale aigue. L'évolution est variable selon l'individu et la quantité ingérée.

b ) Symptôme gyromitrien : Principe actif : gyromitrine

Le délai d'incubation est supérieur à 6 heures. Les premiers symptômes sont diahrées, vomissements et fièvre. Dans les cas graves on observe des troubles neurologiques et des atteintes hépatiques avec ictère, hépatome, avec risque de coma.

c ) Symptôme phalloïdien : Principe actif : Amanitine

Le délai d'incubation est supérieur à 6 heures. Les premiers symptômes sont une gastroentérite aigue suivie d'une hypothermie, puis une période de rémission trompeuse. On observe une hépatite toxique gravissime entre le troisième et le quatrième jour aprés l'ingestion. L'évolution est soit la guérison soit la mort.

2 ) Les champignons mortels :

a ) Les espèces à orellanine : Cortinaires : couleur de roucou, très joli

b ) Les espèces à gyromitrine : Giromitre excellente

c ) Les espèces à amanitine :

Amanite phalloïde (la plus mortelle), Amanites blanches (Amanite vireuse, Amanite printanière), petites lepiotes rosissantes, pholliotes à amanitine.

3 ) Les champignons toxiques :

Amanite panthère, Amanite tue mouche, Psylocybe lancéolé, Entolome livide, Coprin noir d'encre, Pleurote de l'olivier ....

B ) Les plantes toxiques :

Elles représentent 2 % des intoxications mais 80 % d'entre elles concernent des enfants. Les accidents sont dû à des plantes sauvages soit par curiosité, ou par confusion ou encore par contact avec des plantes d'appartement.

VII ) LA LUTTE CONTRE L'INTOXICATION :

A ) Traitement par antidote :

a ) Définition :

Toute substance ou technique qui contrecarre l'apparition ou réduit la durée ou l'intensité des effets toxiques est un antidote.

b ) Exemple d'antidotes :

Morphine → Naloxone

Benzodiazépines → Anexate^*

Métaux lourds → Desféral^* (milieu hospitalier)

Arsenic, Plomb, Cuivre → Trolovol^* (milieu hospitalier)

Paracétamol → Fluimucil^* (forme injectable en milieu hospitalier)

B ) Traitement symptômatique :

Devant un arrêt cardiaque on exercera un massage cardiaque par voie externe ainsi qu'une assistance respiratoire, le tout aprés intubation.

Devant une détresse respiratoire on assistera la respiration par une intubation ainsi qu'une ventilation.

C ) La pharmacovigilance :

1 ) L'historique :

Elle date de 1995 : mise en application de directives européennes, bonnes pratiques de pharmacovigilance.

2 ) Définition :

Elle se définit comme l'ensemble des techniques d'identification, d'évaluation et de prévention du risque d'effets indésirables de médicaments mis sur le marché.

3 ) Produits concernés :

La pharmacovigilance concerne les spécialités pharmaceutiques, tous les médicaments immunologiques, les médicaments radiopharmaceutiques, tous les médicaments dérivés du sang, les produits tels que les insecticides, les acaricides pour usage humain, les produits pour lentilles, les médicaments et produits contraceptifs.

4 ) Les règles :

Elle est basée sur le recueil par le clinicien et par tout professionnel de santé, aprés commercialisation du médicament, de notifications spontanées qui viennent completer les données de tolérance recueillies lors des essais cliniques.

5 ) Les effets indésirables :

Ce sont toutes les réactions nocives et non voulues se produisant aux posologies normalement utilisées ou encore résultant d'un mésusage du médicament ou produit.

6 ) L'organisation par ordre chronologique :

a ) L'échelon local :

On y retrouve tous les membres des professions de santé (médecin, pharmacien d'officine, chirurgien dentiste, sage femme), les pharmacies à usage intérieur (public ou privé), les entreprises et organismes exploitant les médicaments.

A ce stade la personne repérant un effet toxique rempli une déclaration d'effet indésirable susceptible d'être dû à un médicament ou produit envoyée à l'échelon régional.

b ) L'échelon régional :

Les centres régionaux de pharmacovigilance sont fixés par une liste arretée par le ministre de la Santé. En France il y en a 31. Ils sont constitués par une structure de pharmacovigilance clinique ou toxicologique et diligentent des missions d'expertise qui va à un comité de pharmacovigilance.

c ) L'échelon central :

Il se situe à Paris et il est constitué par une commission nationale de pharmacovigilance qui récupère les expertises régionales puis une décision finale est prise par l'AFSSAPS.

7 ) Les conséquences ou mesures correctives :

Les lettres d'alerte sont soit de nature à mettre en quarantaine, à un ajout de notification sur la notice intérieure, plus généralement ce sont des retraits de lots ou des retraits immédiats.

Exemple : Prépulsid^* : Ajout sur la notice intérieure puis changement de liste puis arrêt de la forme comprimés ( forme sp pour les bébés conservée mais seulement en usage hospitalier, prescription restreinte)

8 ) L'extension de la pharmacovigilance :

Matériovigilance, Toxicovigilance, Hémovigilance, Cosmétovigilance