LES OPERATIONS PHARMACEUTIQUES
I ) LA DESSICATION :
A ) Définition :
C'est l'opération qui consiste à éliminer un corps volatil dans un autre corps non volatil. En général le corps volatil est l'eau et la dessication aura pour but de débarrasser le corps non volatil de son humidité.
B ) Fonctionnement : L'eau à éliminer peut être de trois types :
-
Eau de constitution : liée chimiquement à la molécule et qu'il est difficile d'éliminer sans dénaturer la substance
-
Eau d'absorption : qui est l'humidité atmosphérique absorbée par la substance.
-
Eau libre : qui impregne les substances à secher.
C ) Les procédés de séchage :
1 ) A l'air libre :
On utilise ce procédé que pour des drogues dont les principes actifs sont peu altérables car cette méthode est longue. De plus au cours de cette opération la drogue peut être altérée par l'action de ses propres ferments ou par une contamination extérieure.
On peut opérer à l'ombre, au soleil, ou en séchoir.
2 ) Par la chaleur :
a ) Par convection :
C'est le mouvement que prend un fluide en 2 points dont les températures sont différentes. Le fluide utilisé est l'air chaud et il transmet ses calories au produit à dessecher. A la fin de l'opération on récupère un air froid et humide.
Pour les solides :
-
Séchoirs par ventilation à fonctionnement discontinu :
Les étuves : 2 ouvertures où l'air est introduit par le bas, il se réchauffe au contact de résistances electriques et poussé par un ventilateur il va ensuite se refroidir en passant sur les plateaux qui contiennent les substances à dessecher puis il ressort par le haut.
Les séchoirs a colonne : Ce procédé s'appelle la fluidisation, dans ce cas l'air chaud va non seulement apporté des calories mais aussi maintenir en mouvement les particules à dessecher ce qui va augmenter considérablement la surface d'évaporation.
-
Séchoirs à fonctionnement continu ou contre courant :
Ce sont des séchoirs à bandes et les substances sont amenées et transportées sur une bande qui se déplace à une vitesse choisie. En même temps en sens inverse un courant d'air chaud est pulsé et assure une dessication régulière et progressive.
Pour les liquides :
On utilise la nébulisation ou atomisation. Dans ce procédé le liquide est desseché dans un courant d'air très chaud à 150°C . On obtient un brouillard de très fines gouttelettes qui va se transformer en poudre dessechée appelée nébulisat. L'appareil utilisé est un nébulisateur qui se compose d'un système de dispersion du liquide, d'une chambre de séchage et d'un cyclone de séparation. La taille des gouttelettes est de l'ordre de 1 à 10 um.
b ) Par conduction :
Les calories sont apportées par des molécules immobiles.
Pour les solides :
On utilise des étuves contenant des plateaux metalliques qui sont chauffés par des resistances electriques.
Pour les liquides :
On utilise des séchoirs à tambours appelés séchoirs en couche mince. Dans ceux ci les tambours sont disposés horizontalement et sont séchés intérieurement à 150°C. La solution à évaporer arrive sur des cylindres qui tournent et cette rotation entraine un film de liquide qui va entourer le cylindre. Le liquide va alors s'évaporer et il restera une poudre qui sera recueillie par raclage.
c ) Par rayonnement :
-
Les infrarouges : rayonnements de grande longueur d'onde, ils ont la propriété d'augmenter l'agitation moléculaire y compris au sein du produit. Cela va provoquer un dégagement de chaleur et donc la vaporisation de l'eau. Cette technique est surtout utilisée pour les produits opothérapiques (extraits d'organes).
-
Les micro-ondes (hyperfréquences) : Les molécules d'eau sont agitées, elles s'évaporent et le produit reste froid. Cette méthode est utilisée pour les granulés et les extraits végétaux mais le prix de revient est très élevé.
3 ) Par le froid :
On utilise la lyophilisation ou cryodessication. Ceci consiste à congeler l'eau que contient une substance puis à sublimer la glace formée. La sublimation correspond à la transformation des la glace en vapeur d'eau sans passer par l'état liquide. Ce procédé comporte 2 phases : La première étape est la congélation brutale à très basse température afin d'obtenir des cristaux fins et réguliers (utilisation de l'azote liquide le plus souvent). La seconde étape est la sublimation qui s'effectue dans une enceinte formée de 2 chambres A et B reliées entre elles. Dans la chambre A, où la température est comprise entre – 20°C et – 40°C, on place le produit congelé. Dans la chambre B il y a le condensateur et la température y est plus basse. Il va donc y avoir un courant de convection et la vapeur va venir se condenser en glace sur les parois du condensateur. On travaille en général sous vide pour accelerer l'évaporation. Enfin quand l'eau est passée de A à B on casse le vide en faisant entrer du gaz inerte puis on bouche les flacons qui contiennent le produit sec : lyophilisation.
Cette méthode est utilisées pour des substances médicamenteuses fragiles ( plasma et sérum ), ou pour la conservation des substances vivantes ( levures et vaccins ). Enfin le produit obtenu possède un caractère lyophile c'est à dire une avidité pour l'eau qui permettra une reconstitution rapide et intégrale de la solution initiale.
4 ) Sous vide :
Le plus souvent ce procédé est combiné à une autre méthode de dessication pour en améliorer le rendement.
5 ) Utilisation des deshydratants :
Ils assurent la stabilité des substances peu riches en eau ainsi que les extraits de végétaux secs. Le plus efficace est l'anhydride phosphorique.
II ) LA PULVERISATION :
A ) Définition :
Les méthodes de pulvérisation ont pour but d'amener les drogues végétales ou animales ainsi que les substances chimiques à un degré de ténuité (finesse) suffisant pour assurer leur homogeneité et faciliter leur utilisation.
B ) Interets : Complémentaire de la dessication elle permet :
-
la préparation de nombreuses formes galéniques
-
une vitesse de dissolution ou d'extraction plus rapide car la surface entre la drogue et le solvant est plus grande.
-
une amélioration de la stabilité des suspensions car plus une poudre est fine plus la préparation est stable.
C ) Méthodes et matériels :
1 ) Opérations préliminaires :
Il est parfois necessaire d'effectuer un séchage pour faciliter le broyage de certaines drogues. On va d'abord trier la matière première et la debarrasser de toutes les parties inutiles : c'est la mondation ou mondage. On effectue ensuite un broyage grossier qui pourra se faire :
-
par rasion : Utilisation d'une rape qui permet d'obtenir des copeaux (drogues semi-dures).
-
par section : Utilisation d'instruments tranchants (substances plus ou moins elastiques).
-
par concassage : Utilisation de marteaux et de pilons (drogues très dures).
2 ) Mécanisme de la pulvérisation :
La divison mécanique peut se faire par compression, percussion, abrasion, cisaillement ou arrachement.
3 ) Facteurs intervenants dans le choix d'un appareil de pulvérisation :
Il faudra tenir compte des propriétés de la substance à pulvériser : sa dureté ou friabilité, la taille des particules, la forme des particules à obtenir, de la quantité à traiter.
4 ) Les appareils de pulvérisation :
Le matériel utilisé en officine :
-
Le mortier et le pilon : le plus souvent en porcelaine ou en verre, ce sont les plus utilisés pour les petites quantités.
-
Le porphyre : plaque en verre dépolie, en marbre, ou en porphyre (roche de l'estérel) sur laquelle on frotte une molette qui est une sorte de pilon avec une surface intérieure plane en verre, marbre ou porphyre permettant d'obtenir des poudres très fines
-
Le broyeur à helices ou à couteaux : l'exemple type est le mixer, le broyage est effectuer par percussion et cisaillement.
-
Les tamis et les cribles : Utilisés pour des substances très friables que l'on frotte dessus.
-
Le moulin : type moulin à poivre
Le matériel utilisé en industrie :
-
Les broyeurs à ecrasement :
Les broyeurs à meule : C'est le principe des moulins à blé ou une roue en pierre écrase la substance en tournant sur un support également en pierre.
Les broyeurs à cylindres : La substance est ecrasée entre 2 cylindres qui tournent en sens inverse.
-
Les broyeurs à cisaillement :
Les broyeurs à couteaux : On observe une partie mobile (rotor) qui est sous la forme de couteaux et une partie fixe dentelée (stator).
Les broyeurs à dents/à pointes : Le produit à broyer est déchiqueté par passage entre 2 plaques metalliques circulaires et parralèles dont l'une est fixe tandis que l'autre tourne à grande vitesse autour de son axe. Les 2 plaques sont hérissées de dents ou de pointes.
-
Les broyeurs à percussion :
Les broyeurs à marteaux : Les substances sont pulvérisées grâce à la percussion violente des marteaux qui tournent à grande vitesse.
Les broyeurs à percuteurs : Même principe mais aves des aiguilles ou broches au lieu des marteaux.
Les broyeurs à boulet : La substance subi des chocs par percussion au contact de boulets en acier inox ou en porcelaine qui tournent dans des cylindres. Il existe une variante qui est le broyeur vibrant où la vibration permet d'améliorer l'efficacité.
-
Autres types de broyeurs :
Le moulin coloïdal : Il est constitué d'un rotor et d'un stator cannelés.
Le microniseur ou broyeur à air comprimé : Il est constitué d'une enceinte dans laquelle arrive un violent courant d'air comprimé qui va faire subir de nombreux chocs aux particules à pulvériser. Malgré son coût il est de plus en plus employé car il augmente la biodisponibilité du principe actif.
D ) Contrôle granulométrique des poudres :
1 ) Le tamisage :
C'est la séparation de particules solides d'aprés leur grosseur grâce à un jeu de tamis. Il s'agit de l'opération qui suit la pulvérisation. Un tamis est formé par un tissage de fils metalliques ou de nylon qui laisse libre entre aux des intervales carrés appelés ouvertures ou mailles. La distance entre 2 mailles correspond à une dimension précise exprimée en um qui définit le numéro du tamis correspondant. La pharmacopée donne une liste de tamis de contrôle dont les numéros vont de 38 à 11200 soit 38 um à 11,2 mm d'ouverture de maille. Pour pratiquer une analyse granulométrique d'une poudre on superpose un certain nombre de tamis dont les dimensions de maille vont décroissantes. L'ensemble est agiter pendant environ 10 minutes et à la fin de l'opération la fraction de poudre qui se trouve sur chaque tamis est pesée et les résultats sont portés sur un graphique. L'examen de la courbe obtenue (histogramme de fréquence) permet de recueillir des renseignements sur la répartition granulométrique et sur l'homogeneité des différentes particules d'une poudre.
2 ) Le comptage :
a ) Au microscope :
Il permet de mesurer le diamètre des particules, de compter les particules par unités de poids ou de volume et d'etudier la forme des particules.
b ) Le compteur de particules :
Il permet de connaître le nombre et la taille des particules en utilisant le principe de l'electrolyse. En effet les particules sont mises en suspension dans un liquide conducteur et elles se déplacent entre 2 electrodes. Il existe deux types de compteurs : electronique ou optique automatique.
Actuellement il existe des appareils plus précis qui fonctionnent avec un rayon laser.
3 ) Importance de la granulométrie :
Elle intervient dans la vitesse de dissolution, dans l'homogeneité, dans la stabilité des suspensions, dans la qualité des comprimés, dans le pouvoir absorbant des poudres, dans le dosage ou la répartition volumétrique des poudres ainsi que sur la biodisponibilité des principes actifs peu solubles administrés sous forme liquide.
III ) MELANGE ET DISPERSION :
A ) Définition :
Le mélange est une opération qui intervient dans la fabrication de toutes les formes pharmaceutiques et ce terme désigne à la fois une opération et aussi son résultat. La finalité du mélange est d'obtenir une association homogène de constituants qui est indispensable pour assurer un dosage constant en principe actif dans chaque unité de prise.
B ) Mélange de poudres :
Plusieurs facteurs entre en jeu :
-
la ténuité des composants : Des particules de même dimension se mélange mieux que des particules de taille différente. Il faudra donc effectuer une pulverisation puis un tamisage.
-
la densité : Les particules les plus lourdes auront tendance à glisser au fond du récipient.
-
la proportion des composants : Les différents composants doivent être mélangés à partie égale et il faut procéder par étape en ajoutant une quantité égale à la précédente.
Cas particuliers :
-
les produits de consistance molle : Ils sont divisés par trituration à l'aide des autres constituants solides ajoutés progressivement.
-
Certains produits liquides proviennent d'un mélange de 2 solides qu'on appelle eutectiques. Il faudra alors utiliser des poudres absorbantes comme l'aérosite ou la lévilite.
-
Les produits difficilement miscibles : exemple : le camphre seul est impossible à pulvériser il faudra donc le dissoudre dans un solvant volatil comme l'alcool ou l'ether puis lorsque le solvant s'évaporera le camphre deviendra impalpable.
C ) Les dispersions :
On appelle dispersion le mélange d'un produit dans un liquide ou un gaz dans lequel il est insoluble.
On peut obtenir ainsi :
-
Une émulsion : formée par un système de 2 phases liquides non miscibles dont l'une est finement divisée en gouttelettes dans l'autre.
3 types : hydrophile ( L/H), lipophile ( H/L) ou multiphase (H/L/H)
-
Une suspension : formée d'un système de deux phases constituées de fines particules solides dispersées dans un liquide appelé véhicule et dans lequel elles sont insolubles.
-
Une mousse : qui résulte de la dispersion d'un volume important de gaz dans une préparation liquide.
-
Un aérosol : qui résulte de la dispersion d'un solide ou d'un liquide dans un gaz.
-
Une solution miscellaire ou coloïdale : dans laquelle le solide n'est pas diviser à l'état moléculaire mais on retrouve plusieurs agrégats de molécules de dimension allant de 0,1 à 0,001 um.
D ) Le matériel utilisé :
1 ) Le matériel utilisé en officine :
Le mélangeur le plus utilisé est le mortier classique ou de forme haute conique.
De nombreux appareils réalisent un mélange soit par l'agitation d'une cuve soit par brassage à l'intérieur d'une cuve fixe.
2 ) Le matériel utilisé en industrie :
a ) Les mélangeurs à cuves mobiles :
Ce sont des tambours mélangeurs de forme conique ou en V tournant autour d'un axe horizontal. La cuve en tournant sur elle même va mélanger les différentes substances.
b ) Les mélangeurs à cuves fixes :
Avec système d'agitation vertical :
-
les mélangeurs planétaires à bras : le bras tourne à l'intérieur de la cuve et sur lui même.
-
les mélangeurs planétaires à vis hélicoïdale : constitués d'une cuve conique et d'une vis sans fin qui tourne le long de la paroi.
Avec système d'agitation horizontal :
-
les mélangeurs à ruban ou vis hélicoïdale : vis horizontale
-
les mélangeurs à bras type pétrin : substances pateuses
-
les mélangeurs à socs : les bras sont en forme de socs de charrue.
E ) Contrôle de l'homogeneité :
1 ) A l'officine :
Le contrôle est visuel, on va ajouter un colorant ( type carmin ) au moment du mélange. On tasse la poudre obtenue dans une boite rigide et les parties de granulométrie différente vont se séparer.
2 ) Dans l'industrie :
On va vérifier l'homogéneité du mélange en faisant 3 prélèvements d'échantillons à 3 niveaux de la poudre : en bas, en haut, à mi-hauteur. On va alors doser le principe actif dans chacun des 9 prélèvements. Pour obtenir la reproductibilité du procédé cette opération et les vérifications seront répétées 2 autres fois. On pourra également observer les autres caractéristiques du mélange à savoir : les caractères organoleptiques, la granulométrie et la densité. Le résultat sera considérer comme satisfaisant si les doses trouvé dans chaque échantillon se trouve dans les limites préalablement établies.
F ) Incompatibilité :
1 ) Incompatibilités physiques :
Elles se traduisent par des changements d'état comme pour les nébulisats qui captent l'humidité de l'air et qui deviennent pateux comme pour le Chlorure de calcium qui est déliquescent c'est à dire qu'il se liquéfie au contact de l'air.
2 ) Incompatibilités chimiques :
La glycérine triturée avec le permanganate de potassium peut exploser.
L'acide citrique associé au bicarbonate de sodium en préparation liquide donne un dégagement de gaz carbonique.
Le camphre associé au menthol donne un mélange eutectique (2 solides forment un liquide).
3 ) Incompatibilités pharmacologiques :
Elles sont très rares mais parfois volontaires dans certaines formules. C'est le cas du sirop Pectosan et du sirop pectoral Auberlin qui associent dans la même formule un antitussif et un fluidifiant.
4 ) Incompatibilités pharmaceutiques :
Elles sont également très rares : c'est le cas d'une forme galénique qui ne serait pas adaptée aux composants. Exemple : L'insuline qui n'est administrable que par voie parentérale car elle est détruite par les sucs digestifs.
