La phase pharmacodynamique (3)

I ) DEFINITION / GENERALITES :

C'est la phase de la pharmacologie qui a pour objet l'étude de l'action des médicaments sur l'organisme. Les recepteurs sont des structures macromoléculaires souvent proteiques situées à la surface des membranes ou dans le cytoplasme cellulaire. La réaction entre une surface médicamenteuse et sont recepteur déclenche toute une série d'évenements physiques, chimiques et biologiques provoquant un changement de configuration de la cellule notemment en modifiant les mouvements ioniques à travers les membranes cellulaires par ouverture ou fermeture des pores .

Ce sont ces actions modificatrices sur la structure cellulaire qui seraient à la base de l'activité du médicament. L'action du médicament peut s'effectuée : au niveau des recepteurs, au niveau des enzymes, au niveau des médiateurs.

II ) MECANISMES D'ACTION DES MEDICAMENTS :

A ) Sites d'action :

1 ) Recepteurs cellulaires :

De nombreux médicaments agissent au niveau de sites spécifiques appelés recepteurs situés à la surface des cellules. Ces recepteurs existent à l'état naturel et sont stimulés ou inhibés par des substances endogènes appelées transmetteurs ou médiateurs.

Les médicaments peuvent s'y fixer en exerçant un effet agoniste/stimulant/mimétique ou alors un effet antagoniste/bloquant/lytique.

Remarque : Un agoniste est un médicament qui va provoquer un effet comparable au médiateur naturel alors qu'un antagoniste va bloquer l'action du médiateur.

2 ) Les enzymes :

Ce sont des catalyseurs de nature protéique thermolabiles susceptibles d'agir en dehors de la cellule au niveau des produits. Ces biocatalyseurs conditionnent les grandes fonctions de la vie cellulaire, dégradation et biosynthèse, elles permettent l'évolution d'une substance transformable appelée substrat.

a ) Principales lois de la catalyse enzymatique :

• l'enzyme détermine la réaction et ne l'accelère que dans un sens

• l'enzyme se retrouve intacte aprés la réaction, elle agit en quantité minime

• la vitesse de la réaction est proportionnelle à la concentration enzymatique

• les enzymes sont spécifiques :

  Spécificité absolue : la moindre transformation du substrat supprime l'action enzymatique.

  Spécificité relative : la modification précise d'une partie du substrat seule supprime l'action

  enzymatique.

  Spécificité du groupe : elle concerne une même catégorie de substrat.

Une enzyme comprend deux parties :

• l'apoenzyme : support protidique susceptible d'être détruit par la chaleur

• le coenzyme : il résiste à la chaleur, il peut être de nature vitaminique, organique, metallique.

b ) Classification des enzymes :

• Hydrolases : hydrolyse = fixation de l'eau sur des substrats

• Amidases : hydrolysent les fonctions amides

• Peptidases : hydrolysent les fonctions peptidiques (AA)

• Estérases : hydrolysent les esters

• Glucidases : hydrolysent les glucides

• Desmolases : dégradent les chaînes carbonnées

• Oxydases : oxydent les substrats

• Carboxylases : enlèvent ou fixent le CO₂

• Déshydrases : transportent de l'oxygène d'une molécule sur l'autre

Le médicament ou son métabolite peuvent provoquer une activation ou une inhibition des enzymes.

3 ) Les médiateurs chimiques :

Le signal extracellulaire peut activer initialement une variation du potentiel de membrane. Dans ce cas le messager extracellulaire est appelé ligand (= molécule qui se fixe aux recepteurs membranaires et qui ne pénètre pas dans la cellule). Il peut s'agir :

• de médiateurs chimiques locaux : produits par certaines cellules et qui agissent sur d'autres

  cellules situées dans leur voisinage immédiat (lymphokines). Ils ne peuvent agir à distance, rapidement captés par les cellules cibles.

• d'hormones : produites par certaines cellules spécialisées des glandes endocrines. Elles agissent à distance car elles sont véhiculées par le sang.

• de neurotransmetteurs : libérés par les cellules nerveuses et qui agissent sur les cellules cibles par l'intermédiaire des synapses.

Certains médicaments empêchent la synthèse des médiateurs.

B ) Réaction recepteurs/ligands :

1 ) Présentation des principaux médiateurs (M) et recepteurs (R) :

Les systèmes qui vont être présentés possèdent tous des médiateurs, des recepteurs et des sous recepteurs spécifiques. Cependant dans un système le même médiateur peut donner des effets qui seront directement liés à la nature du recepteur stimulé. On parlera par exemple d'effet α, β. D'autre part les recepteurs sont inégalement répartis au niveau des organes et des tissus.

Système adrénergique/sympathique/orthosympathique :

M : adrénaline, noradrénaline / R: R α (α1, α2) adrénergiques, R β (β1, β2) adrénergiques

Système cholinergique/parasympathique :

M : acéthylcholine / R : muscariniques (M1, M2, M3)

Système dopaminergique : M : Dopamine / R : dopaminergiques (D1, D2, D3, D4, D5)

Système histaminique : M : histamine / R : histaminiques

Système serotoninergique : M : serotonine / R : 5HT₁, 5HT₂, 5HT₃, 5HT₄

Système GABA (Acide Gamma Amino Butyrique) : M : gaba / R : gaba

2 ) Réponse physiologique aux interventions des médiateurs adrénergiques et cholinergiques :

Voir poly 3

3 ) Intéractions ligand / recepteur (L/R) :

Activation d'un canal ionique :

Les intéractions L/R ouvrent le canal ionique permettant l'entrée des ions calcium.

Activation d'enzymes par intéraction L/R :

Les intéractions L/R activent l'enzyme Adénylcyclase (AC) qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMP).

C ) Notion sur l'activation et l'inhibition d'enzymes :

1 ) Définition :

Les enzymes sont des macromolécules protéiques complexes élaborées par les cellules des êtres vivants et qui sont les catalyseurs des réactions biochimiques complexes du métabolisme. Les catalyseurs augmentent la vitesse de la réaction à la fin de laquelle ils se retrouvent intacts.

2 ) Structure :

La structure dans l'espace d'une enzyme crée à la surface de cette macromolécule des saillies, des dépressions, qui constituent des sites sur lesquels peuvent se fixer des composés chimiques soumit à l'action des enzymes = les substrats.

3 ) L'activité enzymatique :

Une réaction biochimique aboutit à la liaison entre 2 substrats. Le rôle des enzymes consiste à positionner ces deux substrats de façon adéquate pour que leur liaison se fasse.

De nombreux facteurs peuvent faire varier la vitesse des réactions enzymatiques tels que le Ph, la concentration en substrat ou la température.

4 ) Effecteurs de l'activité enzymatique :

De nombreux composés chimiques peuvent modifier l'activité des enzymes. Ce sont des effecteurs parmis lesquels on va distinguer des activateurs et des inhibiteurs.

a ) Les inhibiteurs :

ils diminuent l'activité des enzymes mais de façon reversible

• les compétitifs :

Leur structure ressemble à celle d'un substrat. Ils prennent la place de celui ci en occupant les sites et cela d'autant plus que leur affinité pour les enzymes est parfois plus élevée que celle du substrat.

• les non compétitifs :

Ils se fixent sur l'enzyme à un emplacement différent des sites actifs et ils entrent de force dans l'enzyme ce qui déforme sa structure et de ce fait en modifie les sites actifs sur lesquels les substrats ne peuvent plus se fixer.

Exemple : les macrolides (Josacine, Rovamycine) sont des inhibiteurs ce qui implique une augmentation de l'action des autres médicaments : il y a diminution de l'activité enzymatique ce qui implique une diminution de la métabolisation et de l'élimination des substances.

b ) Les activateurs :

Ce sont des composés chimiques qui par des mécanismes complexes favorisent la fixation du substrat sur les sites actifs donc favorisent l'activité enzymatique.

Exemple : les barbituriques (Gardenal, Rifampicine) sont des inducteurs donc diminue l'action des médicaments qui leur sont associés : il y a une hausse de l'activité enzymatique donc une hausse de la métabolisation et de l'élimination des substances